Nederlandstalige samenvatting

Het is een goed gebruik om een proefschrift dat geschreven is in het Engels te besluiten met een min of meer letterlijke vertaling van de samenvatting in de moedertaal van de auteur. Omdat niet zozeer de Engelse taal als wel het gebruik van wetenschappelijke vaktaal een belemmering betekent voor de leesbaarheid van de ``summary'' voor de meeste belangstellenden onder niet-vakgenoten, probeer ik hier een samenvatting in begrijpelijk Nederlands te geven en verwijs ik vakkundigen graag naar de Engelstalige variant.

Het lijdt geen twijfel dat tegenwoordig de computer niet meer is weg te denken in het scheikundig onderzoek bij bedrijven en universiteiten. Commerciële software voor het ontrafelen van de structuur en de eigenschappen van nieuwe chemische stoffen en het bestuderen van chemische reacties tussen geïsoleerde moleculen biedt een onmisbare aanvulling op dure, gevaarlijke en milieuverontreinigende experimenten of kan deze zelfs overbodig maken. Veel interessante chemische reacties vinden plaats in waterig milieu, bijvoorbeeld de chemische processen in levende cellen zoals in het menselijk lichaam, maar ook in de steeds meer in opkomst rakende milieuvriendelijk chemische processen in de industrie. De invloed van water als oplosmiddel op chemische reacties is groot, vooral als de opgeloste chemicaliën een ionische of polaire aard hebben waardoor de wisselwerking met de watermoleculen sterk is. Bijvoorbeeld, de reactie tussen methylchloride en chloride ionen (deze was onderwerp van studie in hoofdstuk 3) verloopt in de gas toestand ongeveer $10^{13}$ (één met 13 nullen!) keer zo snel als wanneer de reagerende chemicaliën opgelost zijn in water. Bovendien kunnen de watermoleculen actief deelnemen in chemische reacties waardoor het oplosmiddel het verloop van reacties, oftewel het reactiemechanisme, verandert; voorbeelden hiervan zijn bestudeerd in hoofdstuk 5 en 6. Desalniettemin wordt in de huidige theoretische modellen de invloed van het oplosmiddel meestal verwaarloosd of hooguit in beperkte benadering meegenomen. Daarnaast zijn de microscopische mechanismen achter de oplosmiddeleffecten nog weinig onderzocht en daardoor vrijwel onbegrepen.

Dit proefschrift beschrijft mijn onderzoek naar de invloed van water als oplosmiddel op chemische reacties met behulp van theoretische methoden. Het model dat we hiervoor hebben gebruikt is de Car-Parrinello ("first principles") moleculaire dynamicasimulatie techniek. Deze rekenkundige methode verenigt in zich 1) een algoritme om de bewegingen van de atomen en moleculen in de tijd te voorspellen volgens de klassieke natuurwetten samen met 2) een kwantummechanische bepaling van de elektronenstructuur volgens het principe van de dichtheid functionaal theorie (DFT). Dit laatste, kennis van de elektronenstructuur in moleculen, maakt het mogelijk om chemische reacties tussen moleculen te voorspellen en te begrijpen terwijl met behulp van moleculaire dynamica de wisselwerkingen van de bewegende oplosmiddelmoleculen in vloeibaar water kunnen worden gemodelleerd. Echter, zelfs met deze geavanceerde methode is het simuleren van chemische reacties nog verre van triviaal. Dit komt doordat de langste tijdschaal die we met de allersnelste supercomputers kunnen simuleren, voor een typisch systeem van 100 atomen, slechts in de orde van $10^{-12}$-10$^{-10}$ seconden is. Dat is dus niet lang genoeg om chemische reacties waar te nemen, want reacties vinden typisch plaats op een tijdschaal van $10^{-9}$-10$^{-3}$ seconden. Het probleem is min of meer vergelijkbaar met het proberen om zonsverduisteringen te bestuderen door willekeurige filmpjes van strandvakanties te bekijken; de kans om zo een eclips te zien is te klein.

Een krachtige techniek om met behulp van moleculaire dynamicasimulaties toch informatie te verkrijgen over het relatief zeldzame maar beslissende moment van het plaatsvinden van een chemische reactie oftewel het moment waarop de moleculen de reactieenergiebarrière weten te overbruggen, is de ``constrained'' moleculaire dynamica methode. Hiermee kunnen de bewegingen van de moleculen worden gedwongen zich te beperken tot een vast (``constrained'') punt op een reactiecoördinaat, bijvoorbeeld in de reactantentoestand of in een (zonder ``constraint'' onwaarschijnlijke) overgangstoestand. In hoofdstuk 3 hebben we de constrained moleculaire dynamica methode toegepast om de invloed van water te bestuderen op de chloor uitwisselingsreactie tussen methylchloride en een chloride ion. Dit schoolvoorbeeld van een onder organisch chemici bekende bi-moleculaire nucleofiele substitutie (S$_\mathrm{N}$2) reactie, is goed beschreven in de literatuur en derhalve een goede test voor onze berekeningen. Het model blijkt nauwkeurig de oplosmiddeleffecten te voorspellen van water op de reactie (vrije) energiebarrière; de hoogte van de barrière die we berekenden op 27 kcal/mol komt goed overeen met het experimenteel bekende getal van 26.6 kcal/mol. Dat de overgangsbarrière van de S$_\mathrm{N}$2 reactie veel hoger is in oplossing dan in de gasfase (9 kcal/mol) komt doordat in oplossing met name de chloor atomen/ionen in het reactiecomplex minder sterk worden gesolveerd door watermoleculen in de overgangstoestand dan in de reactantentoestand en de productentoestand. Hierdoor is de energie van de overgangsenergie ten opzichte van de energie van de reactantentoestand (oftewel de reactiebarrière) veel hoger in oplossing dan in de gastoestand.

De berekeningen waren niet zonder technische complicaties. Ten eerste vonden we dat de elektron dichtheid functionaal (de Becke Perdew exchange-correlatie functionaal) de overgangsbarrière onderschat met 8 kcal/mol, vanwege een onjuiste modellering van symmetrische ``drie-centra vier-elektron'' bindingen, zoals de $\sigma$-binding in de Cl-C-Cl overgangstoestand door de huidige GGA exchangefunctionalen. Ten tweede vonden we hysterese in onze bepaling van het reactie vrije-energieprofiel (oftewel de vorm van het gemeten (berekende) profiel $f(x)$ bleek af te hangen van de richting waarin we de reactiecoördinaat $x$ variëerden) doordat de vloeistofmoleculen zich te langzaam bleken aan te passen aan de veranderende reactiecoördinaat. We vonden sterke aanwijzingen dat de vereiste veranderingen in het omringende water ge-activeerd zijn, dat wil zeggen dat voor de veranderingen in de hydratatieschillen van chloor gedurende de chemische reactie extra barrières moeten worden overbrugd die niet door de toegepaste reactiecoördinaat worden ge-''constrained''. Een belangrijke les die hieruit volgt is, om bij toepassing van de constrained MD techniek, de reactie zowel in voorwaartse als achterwaartse richting te simuleren, en zodoende de mate van hysterese vast te stellen. Voor beide genoemde complicaties konden we correcties toepassen. Als gezegd, bleken de oplosmiddeleffecten op de reactie goed beschreven door het gebruikte model.

Na deze leerzame teststudie van de oplosmiddeleffecten op de elementaire S$_\mathrm{N}$2 reactie wierpen we ons op het onderzoeken van deze effecten op een overgangsmetaal gekatalyseerde oxidatiereactie, namelijk de Fenton reactie. De Fenton reactie is de opsplitsing van waterstofperoxide (de oxidator, H$_2$O$_2$) door reactie met een ijzer(II) ion (de katalysator, Fe$^{2+}$) in zeer reactieve deeltjes die in staat zijn organische moleculen, zoals tartaarzuur, te oxideren. Hoewel deze reactie al in 1876 door H.J.H. Fenton werd ontdekt en sindsdien onderwerp van ontelbaar veel studies is geweest, is het reactiemechanisme en de aard van de zeer reactieve deeltjes meer dan een eeuw later nog steeds niet met zekerheid bekend. Het grootste experimentele probleem is dat de reactieve deeltjes slechts een zeer korte tijd bestaan voordat ze reageren, zodat ze nauwelijks direct in een meting zijn waar te nemen. Desalniettemin wordt de Fenton reactie (en varianten hierop) veelvuldig toegepast in de industrie. Voor onze theoretische methode is de korte levensduur geen enkel probleem. Bovendien is de Fenton reactie als modelsysteem een praktische keuze voor ons onderzoek doordat het relatief kleine moleculen betreft (hetgeen de rekentijd van de simulaties beperkt) en anderzijds een veelzijdige uitdaging voor onze simulatiemethoden door de tegelijkertijd optredende complexe processen die moeten worden gemodelleerd. Processen die voor de theoretische methoden veeleisend zijn, zijn ondermeer de veranderende oxidatie toestand, elektron spin toestand en lading van het metaal ion gedurende de reactie, de veranderende zuurgraad van het complex, de vorming van radicalen, het sprongsgewijze transport van protonen en hydroxyl radicalen via het waterstof gebonden netwerk van de waterige oplossing, de vloeistof dynamica in de hydratatieschillen van de reactanten en een aantal chemische reacties, waaronder O-O lysis van waterstofperoxide, waterstof abstractie en hydroxylatie van organische substraten, hydrolyse van metaal liganden en radicaal reacties.

Na een aantal inleidende vingeroefeningen (waaronder moleculaire orbital analyse van ijzercomplexen en de berekening van de zuurgraad van ijzer(III) in waterige oplossing) beschreven in hoofdstuk 4, zijn we in hoofdstuk 5 begonnen met de berekening van de reactieenergieprofielen van de twee belangrijkste reactiemechanismen die voorgesteld zijn voor de Fenton reactie in de literatuur. De beginconfiguratie van deze statische (nul Kelvin) DFT berekeningen was het [Fe$^\mathrm{II}$(H$_2$O)$_5$(H$_2$O$_2$)]$^{2+}$ reactanten complex in vacuum. We vonden dat het populaire mechanisme waarin de zeer reactieve OH. radicalen worden gevormd (voor het eerst voorgesteld door Haber en Weiss in 1934) energetisch vrij ongunstig is met een reactieenergie van 21 kcal/mol. Het omstreden alternatief van Bray en Gorin (uit 1932), waarin een [Fe$^\mathrm{IV}$O]$^{2+}$ ion (ook ferryl ion genaamd) wordt gevormd, blijkt energetisch wel gunstig met een reactieenergie van -8 kcal/mol, via een tweestappenreactie waarin eerst het [Fe$^\mathrm{IV}$(H$_2$O)$_4$(OH)$_2$]$^{2+}$ intermediair wordt gevormd. De reactieenergiebarrières van respectievelijk 6 en 4 kcal/mol zijn bovendien bijzonder laag, waarbij opgemerkt dat zonder een (micro-) gesolveerd watermolecule (gevormd in de eerste stap) de energie barrière van de tweede stap 18 kcal/mol zou zijn--een aanwijzing dat (water) oplosmiddeleffecten wel eens een belangrijke rol zouden kunnen spelen. Dynamicasimulaties van ijzer(II) en waterstofperoxide opgelost in water lieten twee verschillende reactiemechanismen zien afhankelijk van de begincondities. Geprepareerd met H$_2$O$_2$ reeds in de coördinatieschil van het gehydrateerde ijzer(II) ion, dissocieerde het peroxide spontaan in een hydroxo ligand ([(H$_2$O)$_5$Fe$^\mathrm{III}$(OH)]$^{2+}$(aq) vormend) en een zeer kort levend OH. radicaal dat via drie watermoleculen aan een aqua (=water) ligand termineerde en zo [(H$_2$O)$_4$Fe$^\mathrm{IV}$(OH)$_2$]$^{2+}$(aq) vormde. Dit dihydroxo deeltje bleek zuur te zijn en in de simulatie voortdurend een H$^+$ van een aqua ligand uit te wisselen met het oplosmiddel. Dit dynamische evenwicht werd na circa 3 ps beeindigd door de donatie van een H$^+$ door een hydroxo ligand, het ferryl ion vormend. Het tweede reactiemechanisme vond plaats vanuit van elkaar gescheiden opgeloste H$_2$O$_2$ en Fe$^{2+}$ reactanten, zodat ook de coördinatie werd gesimuleerd. Onmiddellijk na coördinatie vond de O-O dissociatie plaats, maar het afgescheiden OH. abstraheerde zonder tussenkomst van oplosmiddelmoleculen het H atoom van het gevormde ijzer(III)hydroxo deeltje, zodat in één stap het ferryl ion werd geproduceerd.

Chemische reacties worden door scheikundigen weergegeven met eenvoudige reactievergelijkingen, zoals Fe$^\mathrm{II}$(aq) + H$_2$O$_2$(aq) $\rightarrow$ Fe$^\mathrm{IV}$O$^{2+}$(aq) + H$_2$O(l). Hieruit blijkt duidelijk wat de reactanten en de producten van de reactie zijn, maar hoe het reactiemechanisme in zijn werk gaat (met name de volgorde van het breken en vormen van bindingen) blijft onduidelijk. Visualisatie van een simulatietraject door middel van een filmpje waarin in slow-motion de atomen bewegen terwijl de moleculen met elkaar reageren geeft een goed beeld van een reactiemechanisme en de relatieve tijdschalen waarin de verschillende processen plaats vinden ten opzichte van elkaar. Na echter een paar van deze filmpjes van één bepaalde reactie in oplossing gezien te hebben, wordt duidelijk dat er ontelbaar veel verschillende routes zijn die leiden van reactanten tot producten. Zelfs wanneer al deze reactieroutes tot hetzelfde globale reactiemechanisme zijn te classificeren (wat in principe niet het geval hoeft te zijn), dan is nog steeds een statistische afspiegeling nodig (van veelal duizenden trajecten) om interessante grootheden als de reactiesnelheidsconstante te kunnen bepalen. Met de enkele dynamicasimulaties van de Fenton reactie, hierboven beschreven, is deze bepaling dus niet mogelijk; sterker nog, we kunnen zelfs niet bepalen welk van de twee geobserveerde mechanismen waarschijnlijker is. Daar komt nog bij dat voor de preparatie van de systemen on-fysische technieken zijn gebruikt, (er werden geometrische beperkingen opgelegd) om de observatie van de chemische reactie in de beperkte simulatietijd waarschijnlijker te maken, die de relevantie van de trajecten als illustratie van de werkelijkheid negatief beïnvloeden. In hoofdstuk 7 hebben naar een manier gezocht om het illustratieve karakter van onze eerdere reactietrajecten te vergroten met behulp van een nieuwe techniek, genaamd "transition path sampling". Met deze techniek kan vanuit een bestaand, al dan niet realistisch, reactiepad, nieuwe reactiepaden worden gegenereerd, hetgeen we als volgt hebben toegepast op het eerder genoemde traject van de gescheiden H$_2$O$_2$ en Fe$^{2+}$ reactanten die zonder tussenkomst van oplosmiddelen tot het ferryl ion reageerden. We namen de configuratie (van posities en snelheden van de nucleï en de bijbehorende elektron golffunctie en zijn afgeleide in de tijd) van een willekeurig gekozen tijdstip van ons bestaande reactietraject en maakten vervolgens kleine willekeurige veranderingen in de snelheden van de nucleï. Integratie van de bewegingsvergelijkingen (oftewel dynamicasimulatie) vanaf deze vernieuwde configuratie vooruit en achteruit in de tijd, leidde zo tot een nieuw traject, dat, hoe meer de tijd vorderde (in beide richtingen), meer en meer afweek van het oorspronkelijke traject. Wanneer dit nieuwe traject een nieuwe route vormde tussen de reactanten toestand (terug in de tijd) en de producten toestand (vooruit in de tijd), accepteerden we dit nieuwe traject om hiermee vervolgens de voorgaande handelingen te herhalen. Zo niet dan probeerden we het nogmaals met het oudere traject door een nieuw willekeurig tijdstip en willekeurigen nuceï snelheden te kiezen. Op deze wijze genereerden we een reeks van reactiepaden (n.b. dit zijn normaal gesproken onwaarschijnlijke gebeurtenissen in onze computersimulaties). Door het ergodische (chaotische) karakter van het dynamische systeem, wijkt een volgend gegenereerd reactiepad in de reeks steeds meer af van het oorspronkelijke pad. Dit betekent, wanneer ons initiële reactiepad van de Fenton weinig realistisch zou zijn, bijvoorbeeld omdat het systeem een onwaarschijnlijk hoge reactiebarrière neemt als gevolg van de preparatie van het systeem, dat het hoogstwaarschijnlijk is dat paden verderop in de reeks hun weg hebben gevonden naar realistische illustratieve routes, omdat ze zozeer afwijken van het initiële pad dat ze geen "herinnering" meer hebben van de preparatie van het systeem. Voor ons eerder genoemde pad van de Fenton reactie hebben op deze wijze twee reeksen van paden gegenereerd. In beide reeksen was reeds na tien paden het reactiemechanisme veranderd van het directe mechanisme naar het twee-staps mechanisme. Nadere bestudering toonde aan dat met name de oplosmiddel structuur rond de reactanten in het initiële pad zich in een ongunstige configuratie bevond, hetgeen zich verderop in de reeksen aanpaste en leidde tot het "twee-staps" reactiemechanisme.

Nadat we aldus overtuigend hadden aangetoond dat het twee-staps mechanisme, het meest waarschijnlijke mechanisme achter de Fenton reactie is, waarbij eerst het ijzer(IV)-dihydroxo intermediair wordt gevormd alvorens het ferryl ion te produceren, was het slechts een kleine stap om ook de reactie tussen ijzer(III) en waterstofperoxide te bestuderen. Dit mengsel wordt algemeen met het Fenton-like reagens aangeduid en is ook in staat om organische substraten te oxideren, al is de reactiviteit veel minder dan bij het ijzer(II)/H$_2$O$_2$ mengsel. Dit laatste is enigszins verrassend, daar het verschil tussen het Fenton reagens en het Fenton-like reagens immers slechts één elektron betreft. In hoofdstuk 6 lieten we met behulp van statische DFT berekeningen aan de ijzercomplexen in vacuüm zien dat het verbreken van de O-O binding in [(H$_2$O)$_5$Fe$^\mathrm{III}$(H$_2$O$_2$)]$^{3+}$ energetisch zeer ongunstig is, in tegenstelling tot dat bij het Fenton reagens. In de literatuur is het ijzer(III)hydroperoxo ([Fe$^\mathrm{III}$OOH]$^{2+}$) deeltje voorgesteld als mogelijk reactief intermediair, wat gevormd kan worden vanuit het Fe$^\mathrm{III}$-H$_2$O$_2$ complex door de donatie van een proton (H$^+$). Echter, het modelleren van deze 'ladings scheiding" reactie is niet goed mogelijk zonder rekening te houden met de vloeistofeffecten, omdat deze de sterke elektrostatische interactie tussen de ladingen afschermt ("screening effect"). In dynamicasimulaties van het Fenton-like reagens opgelost in water zien we inderdaad spontaan het ijzer(III)hydroperoxo deeltje ontstaan en niet de O-O binding breken zoals bij het Fenton reagens in water. Homolyse van de O-O binding in het hydroperoxo intermediair, waarbij een ferryl ion en een hydroxyl radicaal (twee zeer reactieve deeltjes) ontstaan lijkt in eerste instantie energetisch zeer ongunstig (43 kcal/mol in vacuüm). Als echter de mogelijkheid van hydrolyse van het zure ijzer(III) complex wordt meegenomen, vermindert de endothermiteit naar 26 kcal/mol door de verminderde lading van het complex van 3+ naar 2+. Met behulp van de eerder genoemde constrained moleculaire dynamica techniek hebben we de vrije energiebarrière van de homolyse van het ijzer(III)hydroperoxo complex in water berekend op $\Delta A^\ddagger = 21$ kcal/mol. Deze berekening bevestigt bovendien het hydrolyse effect--de simulaties laten eens te meer zien dat de ijzercomplexen zuurder worden naarmate de formele oxidatie toestand van het metaal toeneemt. Ten slotte hebben we de (infrarood) vibratie spectra van het ijzer(III)hydroperoxo intermediair bepaald voor het metaal, zowel in de elektronische hoog-spin toestand ($S=5/2$, dit is de grond-toestand voor de aqua geligeerde ijzercomplexen) en in de laag-spin toestand ($S=1/2$). De spectra bevestigen het beeld dat de in de laag-spin toestand de O-O binding zwakker, en de Fe-O binding sterker, is vergeleken met die in de hoog-spin toestand, zoals gesuggereerd in de literatuur aan de hand van Raman spectroscopie. Met andere woorden, wanneer het ijzer wordt gecoördineerd met andere liganden (dan water) die een laag-spin complex induceren wordt verwacht dat homolyse van een hydroperoxo complex energetisch gunstiger zal zijn dan nu het geval is.

Het ontstaan van het ferryl ion uit ijzer(II) en waterstofperoxide, en in mindere mate ook uit ijzer(III) en waterstofperoxide, alleen is niet voldoende bewijs dat het ferryl ion ook inderdaad het reactieïntermediar is in Fenton chemie, verantwoordelijk voor de oxidatie van organische substraat moleculen. In hoofdstuk 8 hebben we daarom onderzocht of het ferryl ion in staat is om methaan te oxideren tot methanol. Hierbij hebben we ons andermaal geconcentreerd op twee uit de literatuur bekende mechanismen, te weten: 1) het methaan-coördinatie mechanisme, waarbij methaan eerst coördineert aan een vrije coördinatie plaats aan het ijzer(IV) en een waterstof afstaat aan het oxo ligand, zodat het [Fe$^\mathrm{IV}$(H$_2$O)$_4$(CH$_3$)(OH)]$^{2+}$ intermediair gevormd wordt, waarna in een tweede stap het methanol wordt gevormd door transfer van het CH$_3^-$ ligand van het metaal naar het hydroxo zuurstof, en 2) het terugkaatsmechanisme, waarbij het ferryl ion eerst een H van methaan abstraheert om een ijzer(III)OH intermediair te vormen en een CH$_3$. radicaal dat in tweede instantie wordt teruggekaatst en reageert met het hydroxo ligand tot methanol. Alhoewel de totale reactieenergie in beide gevallen weer gunstig is (minder dan -45 kcal/mol), laten onze DFT een duidelijke voorkeur zien voor het terugkaatsmechanisme. De reactiebarrière is slechts 3 kcal/mol in het geval van het terugkaatsmechanisme terwijl de hoogste barrière voor het methaan coördinatie mechanisme 23 kcal/mol is. Dit is in tegenspraak met de resultaten van eerder gerapporteerde DFT berekeningen aan methaanoxidatie door kale (dat is, zonder liganden) ijzer-oxo moleculen, waarmee we aantonen dat het verwaarlozen van de ligandveldeffecten, zoals soms (gedeeltelijk) wordt gedaan bij de modellering van grote bio-complexen, van doorslaggevende betekenis kan zijn. Bovendien is het vervangen van een waterligand door het methaan ligand in het methaan coördinatie mechanisme als initiële stap energetisch ongunstig (23 kcal/mol in vacuüm). Onze resultaten vertonen opvallende gelijkenis met de DFT resultaten van oxidatie reacties door enzymen, zoals methaan mono-oxogenase en het chromofoor cytochroom P450. Het meenemen van de oplosmiddel omgeving in de simulatie laat nogmaals zien hoe belangrijk de oplosmiddeleffecten zijn op de chemie wanneer het reacties tussen één of meer geladen deeltjes betreft. Constrained moleculaire dynamicasimulaties van de H-abstractie van methaan door het ferryl ion in waterige oplosmiddel laat een vrije energiebarrière zien van 22 kcal/mol; veel hoger dan in de gas toestand. Omdat het primaire koolstof atoom in methaan veel moeilijker is te oxideren dan de secundair en tertiair vertakte koolstof atomen van de gebruikelijke Fenton substraten, is de buitengewone reactiviteit van het ferryl ion hiermee afdoende aangetoond.

Ik heb laten zien dat de resultaten van computer simulaties van chemie in water meestal significant beïnvloed worden wanneer de oplosmiddeleffecten niet correct worden meegenomen. Niet alleen verandert het energieprofiel van de reactie nagenoeg altijd, maar ook kunnen de extra vrijheidsgraden van de vloeistofmoleculen zorgen voor nieuwe reactiepaden in het mechanisme, die zonder het oplosmiddel niet gevonden worden. Deze effecten zijn allerminst verwaarloosbaar bij de bestudering van chemische reacties die in de praktijk plaatsvinden in waterig milieu. De Car-Parrinello moleculaire dynamicasimulatie methode bleek een bijzonder krachtig hulpmiddel voor het berekenen van fysische eigenschappen van chemicaliën in oplossing en voor het verkrijgen van microscopisch inzicht in de structuur van het oplosmiddel en de dynamica van de solvatatie. De belangrijkste beperkingen van de methode hebben te maken met 1) de nauwkeurigheid van de hedendaagse DFT exchange-correlatie functionalen en met 2) de grote rekenkracht die nodig is voor dit soort simulaties aan deze grote systemen. Desalniettemin bevinden nauwkeurige first principles computer simulaties van chemische reacties in waterige oplossing zich niet langer buiten het bereik van de onderzoeker.